如果你在35歲前戒煙成功，那么你的預期壽命將和正常人一樣。吸煙有害健康已成為全社會關注的公共衛(wèi)生問題。全世界每年因吸煙死亡的人數(shù)達500多萬，與煙草相關的疾病占全球死因第一位。世界衛(wèi)生組織(WHO)定義煙癮為一種慢性依賴性疾病。據衛(wèi)生部(2007年中國控制吸煙報告》報道：中國是世界上最大的煙草生產國和消費國，煙草生產量占世界總量的三分之一，至2006年末，我國吸煙者達3.5億，占全球吸煙總人數(shù)的三分之一，被動吸煙者5.4億，每年約有100萬人死于吸煙相關疾病，因吸“二手煙”導致死亡的人數(shù)已超過10萬，預計到2020年我國每年將有200萬人死于吸煙相關疾病。這相當于每11 s就有1人被煙草奪去生命。報告還顯示，從20世紀70年代至今，由吸煙引起肺癌的比例占我國癌癥的首位。WHO《煙草控制框架公約》已于2006年1月9日在我國生效，作為第89個批準《公約》的國家，我國政府也作出2010年全面禁煙的承諾。因此，戒煙迫在眉睫。

　　1 吸煙的危害與其成癮性

　　已知煙草及其燃燒后的煙霧中含有4 000多種化學物質，包括許多有害物質，其中至少有43種為已知的一級致癌物，每燃燒一支卷煙所形成的煙霧中含有的苯并芘高達180 ng。煙草燃燒后的有害成分主要為一氧化碳、焦油和煙霧中的其他有害物質，而尼古丁是煙草中毒性較小的成分之一，它既非致癌物，亦非輔助致癌物，其主要作用是使吸煙者成癮。

　　尼古丁是造成煙草成癮的主要物質。吸煙時，煙霧中的尼古丁直接進入肺循環(huán)，隨動脈血經10～20 s就能到達大腦，比靜脈注射時尼古丁到達大腦的速度快得多。尼古丁具有中樞興奮和提神的作用，隨煙草吸人的尼古丁與吸煙者體內神經系統(tǒng)的煙堿(尼古丁)型乙酰膽堿受體(nAChRs)結合并使之激活，從而產生諸如增加認知、醒覺和負性情感控制的作用。長期吸煙者在尼古丁的慢性作用下體內nAChRs發(fā)生上調，數(shù)量相對增加，與不吸煙者相比需要更多的尼古丁與受體結合，故煙民一天中不時地需要吸煙獲取尼古丁來滿足體內產生的藥理效應，這就是吸煙成癮的機制。如果停止吸煙，就會產生煩躁，易激惹、焦慮、急躁、頭暈、輕度頭痛、口干、失眠，坐臥不寧、注意力不集中等戒斷綜合征。所以，醫(yī)學戒煙治療的有效方法為用含有尼古丁的藥替代由吸煙引起的尼古丁依賴問題。

　　2尼古丁替代療法

　　早在1973年由瑞典Leo AB公司(現(xiàn)McNeil AB公司)Ove Ferno和瑞典德隆大學合作首先提出了尼古丁替代療法(nicotine.replacement，therapy,NRT)的概念，并于1978年開發(fā)上市了全球首個NRT制劑——尼古丁咀嚼膠及貼劑(力克雷)。NRT是WH0提倡并于1996年正式向各國推薦的替代尼古丁的戒煙藥理治療方法，該法既能滿足吸煙者對尼古丁的需求而不產生依賴，又能避免伴隨煙草燃燒而產生的各種有害物質進入人體內，因此已被世界各國廣泛接受。NRT是通過對吸煙者不同的給藥途徑，用純凈的醫(yī)用尼古丁部分取代煙民從香煙中獲得的尼古丁，因制劑中尼古丁遞送至大腦的速度比吸煙時慢且劑量小，從而使煙民大腦中nAChRs產生“脫敏作用”，使用一段時間后，戒煙者對尼古丁攝取量逐漸降至最低，進而戒除煙癮。該替代療法既可滿足煙民對尼古丁的需求，又可消除或減輕煙民僅靠意志戒煙時出現(xiàn)的尼古丁戒斷癥狀。試驗證明，NRT可使煙草戒斷綜合征的癥狀得到緩解。

　　由Femo開發(fā)、瑞典生產的尼古丁咀嚼膠是世界上第一個上市的NRT制劑，也是NRT各種劑型(咀嚼膠、貼劑、吸入劑、鼻噴劑等)中應用最廣泛的藥品。自20世紀70～80年代陸續(xù)在世界各地上市至今，供應的市場涉及80多個國家/地區(qū)，作為處方藥使用已有30多年歷史，其中在60個國家[包括美國、英國、歐洲大部分及亞太國家和地區(qū)(包括我國的香港特別行政區(qū)和臺灣省)]已將其列入非處方藥(OTC)管理。NRT制劑作為OTC已有15年的全球使用史，不少國家或地區(qū)將其在超市、加油站等處銷售。NRT制劑早在20世紀90年代末即在我國獲準上市，上市的劑型有貼劑(5 mg/16 h，10 mg/16 h及15 mg/16 h)及咀嚼膠(2 mg/片，4mg/片)。目前國際市場銷售及即將上市的劑型還有口含片、舌下含片、吸入劑、口噴劑、半透明貼劑等。各種劑型的療效類似，煙民可以根據各自的習慣、偏好和煙癮的大小選擇不同的劑型和規(guī)格。大量的臨床試驗及作為處方藥和OTC長期使用證明，NRT可使戒煙的成功率提高一倍。

　　目前國際上公認的戒煙藥物治療除NRT制劑外，還有安非他酮(bu,propion)和伐尼克蘭(varenicline)，它們均屬處方藥，其治療6～12個月的有效性分別為：NRT制劑14%一24%，安非他酮約19%，伐尼克蘭約22%。而伐尼克蘭為2006年底才被美國FDA批準上市的新藥，其安全性倍受FDA及EMEA的關注。

　　3尼古丁制劑的有效性

　　吸煙是一種慢性復發(fā)性依賴性疾病，同其他藥物依賴一樣，是難以戒除的。未予任何輔助治療措施的戒煙方法失敗率高達97%。要戒除煙癮通常需要重復的干預和多次的嘗試，由于煙癮的頑固性和成癮機制的復雜性，目前尚無戒煙的特效藥。NRT及其制劑在20世紀90年代末曾被認為是戒煙治療最重要的進展，迄今已被許多國家在戒煙指南中列入一線治療。

　　一項對686名計劃戒煙的煙民試驗結果顯示：在戒煙后的1年內，在低依賴度組中，接受安慰劑、2 mg和4 mg的尼古丁咀嚼膠治療的吸煙者，其戒斷率分別為11.2%、19.5%和18.4%(P線性趨勢= 0.20)。而在高依賴度組中，相應的戒斷率分別為6.1%、15.7%和20.7%(P線性趨勢=0.002)。結果表明尼古丁咀嚼膠的戒煙成功率較安慰劑組提高2倍以上。

　　一項NRT戒煙的薈萃研究收集了123個試驗，其中103個試驗為NRT組與安慰劑組或非NRT對照組的比較研究。分析結果顯示，使用NRT戒煙的比值比(OR)為1.77[95%可信區(qū)間(CI)：1.66～1.88]。不同劑型NRT產品的OR分別為：咀嚼膠OR 1.66(95%CI：1.52～1.81)，貼劑OR 1.81(95%CI：1.63～2.02)，鼻腔噴劑OR2.35(95% CI ：1.63～3.38)，吸入劑OR 2.14(95%CI ：1.44～3.18)，舌下含片或藥糖塊OR 2.05(95%CI：1.62～2.59)。對于尼古丁高度依賴的吸煙者，4 mg尼古丁咀嚼膠比2 mg的療效更顯著，其OR為2.20，(95%CI，：1.85～3.25)。

　　另一項在289例煙民中對尼古丁貼劑進行的隨機雙盲對照試驗結果表明：尼古丁組的戒煙成功率明顯高于安慰劑組(P<0.001)。6周后尼古丁組的成功率為53%，安慰劑組為17%(P<0.001)。12周后尼古丁組的成功率為41%，安慰劑組為10%(P<0.001);52周后2組的成功率分別為17%和4%(P<0.001)。

　　NRT被WHO推薦為一種安全有效的戒煙方法，所有的NRT劑型對戒煙都有效，能使戒煙成功率增加2倍左右。

　　4尼古丁制劑的安全性

　　4.1尼古丁制劑的成癮性

　　4.1.1尼古丁潛在成癮性取決于尼古丁釋放的速度和劑量NRT是將純凈的尼古丁經不同的途徑給予，部分取代從煙草中獲得的尼古丁。吸煙時吸入的尼古丁具有很高的成癮性，因為吸入的尼古丁通過煙霧經肺毛細血管、肺靜脈進入體循環(huán)，迅速到達大腦(約l0～20 s)，遠比靜脈給藥速度快，而且吸完煙后大腦及血漿中尼古丁濃度經3～5 min達到高峰，此時尼古丁可使人體產生成癮性。而尼古丁制劑中的尼古丁因為通過口腔粘膜(咀嚼膠等)或皮膚(貼劑)進入血液循環(huán)經過肝臟的首過效應后再到達大腦，故其到達大腦的速度比吸煙時吸入尼古丁慢得多(咀嚼膠經5～7min到達大腦，約30 min達高峰濃度，貼劑更慢)，且尼古丁進入體內的量也比吸煙時小得多，所以其成癮性很低。Le Houezec用實驗比較通過吸煙(大部分尼古丁經動脈入血)、吸煙(部分尼古丁經靜脈入血)、使用尼古丁咀嚼膠(4 mg/片)1片及尼古丁貼劑(規(guī)格：15 mg/16 h)1片4種途徑下的血漿尼古丁濃度，結果顯示其峰濃度值依次為：吸煙(尼古丁經動脈入血)>吸煙(尼古丁經靜脈入血)>尼古丁經口腔黏膜吸收入血>尼古丁經皮膚吸收入血，且其達峰時間依次延遲。Henningfield報道吸煙時尼古丁經動脈入血達到的血漿峰濃度比靜脈注射尼古丁的血漿峰濃度高10倍。

　　每支香煙中含有6～11 mg的尼古丁，通常被煙民吸收1～3 mg，每天吸一包煙的煙民可吸收20～40mg尼古丁，每天下午其尼古丁血漿濃度達到25～35ng/rnl。尼古丁半衰期約為2 h。而通常咀嚼尼古丁制劑可釋放50%的尼古丁到口腔中，因此每天咀嚼l0～12片2 mg的尼古丁咀嚼膠大約可產生10 mg的尼古丁，而咀嚼4 mg片則產生20 mg尼古丁，該劑量相當于每天吸30支煙所吸入尼古丁量的1/3～l/2。其吸入尼古丁的量遠低于吸煙對尼古丁的攝取，因此不容易產生依賴性。同理，尼古丁貼劑每小時釋放約0.9 mg的尼古丁，約需2～3 d尼古丁的濃度才能達到峰值，此時血漿尼古丁的濃度通常比每天吸一包煙的血漿尼古丁濃度更低。

　　Pickworth等研究結果也提示，經皮給予尼古丁制劑可以安全地提高血漿尼古丁水平，而其產生的依賴性最小，并認為尼古丁給藥的速率和途徑決定其成癮性和毒性效應。

　　4.1.2尼古丁制劑原發(fā)性依賴的風險

　　因為尼古丁制劑中的尼古丁有潛在成癮性，它可能使從未吸煙或已經吸煙的人成癮，但截至2006年，尚未發(fā)現(xiàn)有成癮的報道。在使用尼古丁咀嚼膠戒煙的人群中，對尼古丁咀嚼膠產生依賴的非常少，約為1%。

　　Google.co.uk及其他網站有關聯(lián))對尼古丁制劑的成癮性進行評估，共調查848人，其中436人每天使用尼古丁咀嚼膠，68人偶爾使用，344人從未使用過尼古丁咀嚼膠，結果顯示使用尼古丁咀嚼膠前不吸煙者僅有2例對尼古丁制劑產生原發(fā)性依賴。與吸煙相比，常規(guī)使用NRT制劑多數(shù)是無害的。

　　4.1.3尼古丁制劑繼發(fā)性依賴的風險

　　成癮的煙民在尼古丁制劑幫助下戒煙后或許有時會發(fā)現(xiàn)，如果不復吸而要停用尼古丁制劑會有些困難。英國的研究表明連續(xù)使用尼古丁制劑>12個月出現(xiàn)依賴的概率：尼古丁咀嚼膠5%～9%，貼劑0～2%。英國的全國健康系統(tǒng)正在大力推廣尼古丁制劑的使用，如給予NRT全額報銷、免費提供戒煙門診，而且尼古丁制劑可以在市場上作為OTC供應。資料表明，對于高度依賴的煙民，長期使用NRT是保持長期戒煙地一個必要前提。使用12個月甚至18個月以上很少產生繼發(fā)性依賴。

　　4.2不良反應

　　不同尼古丁制劑不良反應的程度和類型有所不同。不良反應通常出現(xiàn)在開始治療后的3～4周，常見(發(fā)生率>1%)的有眩暈、頭痛、胃腸道不適、呃逆、惡心、嘔吐、下頜關節(jié)疼痛、口腔或咽喉痛。多為輕微及可逆。某些癥狀如眩暈、頭痛和失眠可能是戒煙后的戒斷癥狀。少見(發(fā)生率>0.1%)的不良反應包括心悸、紅斑、蕁麻疹。罕見(發(fā)生率>0.0l%)的包括類似血管性水腫和可逆性心房顫動。消化不良、呃逆、假牙受損(咀嚼膠)和局部刺激、發(fā)紅、瘙癢、蕁麻疹(貼劑)多為輕度，呈一過性，因上述不良反應停藥的情況罕見。在我國，自1998年(貼劑)及1999年(咀嚼膠)批準上市以來也已有近l0年的歷史，未見有嚴重不良反應發(fā)生。

　　4.3 中毒事件

　　主要發(fā)生于意外攝取或皮膚接觸含尼古丁的殺蟲劑及兒童攝取煙草或煙草液體。由于尼古丁在體內代謝很快，其血漿半衰期僅為2 h，故可通過停止咀嚼(尼古丁咀嚼膠)、揭去貼劑(尼古丁貼劑)的方法停用，因而未見有任何嚴重的急性中毒事件發(fā)生。

　　4.4對心血管系統(tǒng)影響

　　一項對156名每天吸煙1包以上的冠心病患者進行為期5周雙盲、隨機、安慰劑對照的多中心臨床研究，結果表明穩(wěn)定型冠心病患者對尼古丁貼劑可較好的耐受。Zevin等研究結果也顯示采用高濃度的尼古丁制劑治療(包括同時吸煙的患者)，對心血管系統(tǒng)短期內無不良影響。

　　最近美國肺健康研究對3 094例使用尼古丁制劑治療的心血管患者進行了為期5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30%的患者1年后仍使用尼古丁制劑，14%的戒煙者5年后仍使用尼古丁制劑，與使用非尼古丁制劑者相比，未增加其心臟疾病的住院率和死亡率。

　　4.5對胎兒影響

　　尼古丁可影響胎兒的呼吸和血液循環(huán)。對血液循環(huán)的影響為劑量依賴性。因此，吸煙的孕婦應在不使用NRT制劑的前提下完全戒煙。繼續(xù)吸煙比使用NRT制劑戒煙對胎兒的危害更大。

　　4.6對乳兒及未成年人的影響

　　治療劑量的尼古丁可以大量隨乳汁分泌，可能對乳兒造成影響。因此，母親在哺乳期間應避免使用NRT制劑。18歲以下未成年人未經醫(yī)生許可也不應使用NRT制劑。目前尚無使用NRT制劑治療18歲以下人群的經驗。

　　5使用NRT注意事項

　　5.1尼古丁咀嚼膠

　　正確使用NRT制劑很重要。通常每一片尼古丁咀嚼膠應間歇地緩慢咀嚼30 min，當嚼至有強烈的味道或有輕微的燒灼感時停止咀嚼，將咀嚼膠置于口腔頰部和牙齒之間，直到味道和燒灼感消失，然后再緩慢咀嚼，如此重復。約30 min后用紙將咀嚼膠包裹后丟棄。應該根據患者對尼古丁依賴程度來選擇咀嚼膠的規(guī)格。尼古丁依賴程度低者[尼古丁依賴程度測試(Fagerstrom test for nicotine dependence，F(xiàn)TND)≤6或吸煙≤20支/d]，可使用規(guī)格為2 mg/片的咀嚼膠。尼古丁依賴程度高(FFND>6或吸煙>20支/d)或早期使用2 mg/片的咀嚼膠治療失敗者，可使用4 mg/片的咀嚼膠。

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年7月24日批準的尼古丁咀嚼膠使用說明書中指出，在治療開始可以1～2 h使用1片咀嚼膠。對于大部分患者每天使用8～12片咀嚼膠為宜。每日最大用量應<24片。治療周期應個體化，一般情況下應持續(xù)I>3個月，然后持續(xù)減少用量。當劑量減至l～2片時，應停止使用。常規(guī)使用薄荷味型尼古丁咀嚼膠不得>1年.。一些已戒煙者為了不再復吸可能需要治療更長時間。

　　5.2尼古丁貼劑

　　國家食品藥品監(jiān)督管理局于2008年4月21日批準的尼古丁貼劑使用說明書中規(guī)定，治療時應以每日1片透皮貼劑(15 mg/16 h)開始。療程應個體化，通常治療應持續(xù)12周。然后使用10 mg/16 h透皮貼劑治療2周，再用5 mg/16 h貼劑治療2周。治療時間不宜>6個月。某些戒煙者為了避免復吸可能需要治療更長的時間。透皮貼劑每日早上貼敷，睡前揭去。透皮貼劑應該貼敷于干凈、干爽、無毛發(fā)和無破損的軀干部、臂部或者臀部皮膚。使用時揭去割開的透明塑料襯墊并在皮膚上按壓貼劑10～15 s。為了減少局部刺激性，尼古丁透皮貼劑每次應更換不同部位貼敷。貼敷后應仔細洗手，以避免手指沾染的尼古丁刺激眼睛。

　　6尼古丁制劑作為OTC對公眾健康的益處

　　尼古丁制劑非常適合OTC管理。一項100多個隨機試驗進行薈萃分析表明，尼古丁制劑作為OTC管理后其療效與處方藥管理類似。尼古丁制劑成癮、濫用和誤用的概率很低。

　　通常公眾并不認為吸煙或煙癮是一種疾病，很少有煙民在戒煙前去醫(yī)院或戒煙門診尋求專業(yè)的醫(yī)療咨詢或幫助。尼古丁制劑作為處方藥管理對戒煙存在一定障礙，1996年尼古丁制劑在美國改為OTC管理，在作為OTC藥物后的1年內，尼古丁制劑的使用量增加到152%，每年新增11.4萬～30萬戒煙者，戒煙成功率比處方藥管理時增加了10%。

　　7結語